王中王心水论坛。
手性合成光学纯S3氨基戊酸的新方法pdf
发布日期:2019-09-09 06:34   来源:未知   阅读:

  /?~!@#¥……&*()——{}【】‘;:”“。,、?]); var rs = ; for (var i = 0; i

  10申请公布号CN104086459A43申请公布日20141008CN104086459A21申请号申请日20140630C07C269/06200601C07C271/2220060171申请人江西科技师范大学地址330013江西省南昌市昌北经济开发区枫林大道605号72发明人王晓季王李平冯俊敏黄双平覃双林王高鹏陈世鹏唐琳钧冷晓74专利代理机构南昌新天下专利商标代理有限公司36115代理人施秀瑾54发明名称手性合成光学纯S3氨基戊酸的新方法57摘要本发明属于化学合成领域,涉及手性合成光学纯的S3氨基戊酸的新方法。以L2氨基丁酸I为起始原料,在有机溶剂中以二碳酸二叔丁酯对I分子中的氨基进行保护制得化合物II(N叔丁氧羰基2氨基丁酸),然后化合物II经酰氯化反应得化合物IIIN叔丁氧羰基2氨基丁酰氯,将化合物(III)溶于有机溶剂,与三甲基硅重氮甲烷反应,得重氮酮化合物IV,将化合物IV在苯甲酸银的存在下于甲醇中WOLFF重排反应得化合物V,最后,碱性条件下将V的甲酯水解,得目标产物。本方法安全性好,反应条件温和;合成步骤较少,总收率高;生产成本低;可获得光学纯产物。51INTCL权利要求书1页说明书4页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页附图1页10申请公布号CN104086459ACN104086459A1/1页21一种手性合成光学纯S3氨基戊酸的新方法,其特征在于以天然氨基酸L2氨基丁酸I为起始原料,首先在有机溶剂中以二碳酸二叔丁酯对I分子中的氨基进行保护制得化合物II即N叔丁氧羰基2氨基丁酸;然后化合物II经酰氯化反应得到化合物III即N叔丁氧羰基2氨基丁酰氯;接着将化合物III溶于有机溶剂中,使其与三甲基硅重氮甲烷反应,制得增加一个碳原子的重氮酮化合物IV;然后将化合物IV在苯甲酸银的存在下于甲醇中进行WOLFF重排反应得化合物V;最后,在碱性条件下将化合物V的甲酯水解,得叔丁氧羰基保护的S3氨基戊酸。2根据权利要求1所述的手性合成光学纯S3氨基戊酸的新方法,其特征在于所述将化合物III溶于有机溶剂中,有机溶剂为乙腈/四氢呋喃混合液。3根据权利要求1或2所述的手性合成光学纯S3氨基戊酸的新方法,其特征在于化合物IV的制备是将N叔丁氧羰基2氨基丁酰氯以乙腈和四氢呋喃的混合液为溶剂,以三甲基硅重氮甲烷为重氮化试剂,在0℃下缓慢滴加三甲基硅重氮甲烷的溶液;滴加完毕后,使反应体系自然升温至2025℃,在此条件下反应57H;然后加入5的亚硫酸钠溶液,搅拌3060MIN,分液,收集有机相,无水硫酸镁干燥,减压蒸除溶剂,经柱色谱分离得亮黄色固体(IV);NBOC2氨基丁酰氯与三甲基硅重氮甲烷的摩尔比为12050;乙腈与四氢呋喃的体积比为11。4根据权利要求1所述的手性合成光学纯S3氨基戊酸的新方法,其特征在于所述化合物II经酰氯化反应得到化合物III为将化合物II即N叔丁氧羰基2氨基丁酸在搅拌条件下溶于0℃的草酰氯中,然后缓慢加热至回流6367℃,在回流条件下反应0515小时,冷却至2025℃,减压蒸除溶剂得化合物III即N叔丁氧羰基2氨基丁酰氯。权利要求书CN104086459A1/4页3手性合成光学纯S3氨基戊酸的新方法技术领域0001本发明属于化学合成领域,涉及一种广泛应用于医药领域的关键药物中间体的合成方法,具体地说是一种S3氨基戊酸的手性合成方法。背景技术0002BETA氨基酸是一类有重要用途的化合物。许多有显著生理活性的化合物包含BETA氨基酸的结构单元,如著名的抗癌药紫杉醇的13位侧链即为1个BETA氨基酸片断。药物构效关系研究表明该BETA氨基酸片断是其良好生物活性所必需的。许多BETA氨基酸本身也具有重要的生物活性,如S2苯基3氨基丙酸乙酯具有兴奋中枢神经的活性。BETA氨基酸也常被引入到多肽类药物中用以增强其体内稳定性,提高其抗酶解的能力。然而,与ALPHA氨基酸相比,BETA氨基酸在自然界存在较少,因此人工合成BETA氨基酸就成为人们关注的热点。合成光学纯BETA氨基酸的一般方法有1天然手性化合物的衍生化,即以光学纯的ALPHA氨基酸为起始原料,经过ARNDTEISTERT反应可得增加1个碳原子的同系BETA氨基酸;2应用手性辅基控制的不对称合成;3应用手性催化剂进行的不对称催化;4酶促拆分。0003目前文献报道的合成该中间体的方法主要有①王晓季于2004年公开的题为天然环酯肽OBYANAMIDE的全合成的博士论文;②王晓季等人于2007年发表在有机化学,2007,27,P10071012上题为天然环酯肽OBYANAMIDE的全合成的研究论文等。这些方法的共同点是在构建重氮酮化合物IV时,使用剧毒、易爆、强致癌化合物重氮甲烷气体作为反应原料,对反应设备和实验操作要求极为苛刻,具有极大的安全隐患,难以实现工业化生产。发明内容0004本发明提供的合成方法旨在改进手性合成光学纯的S3氨基戊酸的合成方法与生产工艺,消除安全隐患,降低设备投入成本,简化操作工艺,避免价格昂贵的氯甲酸异丁基酯的使用,降低原料投入成本,同时丰富有机合成方法学。0005本专利合成路线氨基戊酸的新方法,包含如下步骤以天然氨基酸化合物IL2氨基丁酸为起始原料,首先在有机溶剂中以二碳酸二叔丁酯对化合物IL2氨基丁酸分子中的氨基进行保护制得化合物II(N叔丁氧羰基2氨基丁酸),然后化合物II经酰氯化反应得到化合物IIIN叔丁氧羰基2氨基丁酰氯,接着将化合物(III)溶于有机溶剂中,使其与三甲基硅重氮甲烷反应,制得增加一个碳原子的重氮酮化合物IV,IV在苯甲酸银的存在下于甲醇溶液中进行WOLFF重排反应得化合物V,最后,在碱性条件下对化合物V进行甲酯水解反应,制得叔丁氧羰基保护的S3氨基戊酸BETA氨基酸。0007所述化合物II经酰氯化反应得到化合物III为将化合物II即N叔丁氧羰说明书CN104086459A2/4页4基2氨基丁酸在搅拌条件下溶于0℃的草酰氯中,然后缓慢加热至回流6367℃,在回流条件下反应0515小时,冷却至2025℃,减压蒸除溶剂得化合物III即N叔丁氧羰基2氨基丁酰氯。本方案通过将化合物II(N叔丁氧羰基2氨基丁酸)溶于草酰氯中,加热至回流的方法,顺利完成了对化合物IIIN叔丁氧羰基2氨基丁酰氯的合成。避免了现有方法所使用的价格昂贵的氯甲酸异丁基酯的使用,有效降低了原料成本。0008所述将化合物III溶于有机溶剂中,有机溶剂为乙腈/四氢呋喃混合液。0009化合物IV的制备是将N叔丁氧羰基2氨基丁酰氯以乙腈和四氢呋喃的混合液为溶剂,以三甲基硅重氮甲烷为重氮化试剂,在0℃下缓慢滴加三甲基硅重氮甲烷的溶液;滴加完毕后,使反应体系自然升温至2025℃,在此条件下反应57H。然后加入5的亚硫酸钠溶液,搅拌3060MIN,分液,收集有机相,无水硫酸镁干燥,减压蒸除溶剂,经柱色谱分离得亮黄色固体(IV);NBOC2氨基丁酰氯与三甲基硅重氮甲烷的摩尔比为12050;乙腈与四氢呋喃的体积比为11。本方案在制备化合物IV时,首先将化合物III溶解于乙腈和四氢呋喃体积比为11的混合溶液中,在0℃时缓慢滴加三甲基硅重氮甲烷的冰溶液,然后在2025℃条件下反应57小时,经萃取、干燥、浓缩、分离,制得化合物III。完全避免了现有方法中所用到的剧毒、易爆、强致癌化合物重氮甲烷气体。消除了文献方法的安全隐患,大大降低了对反应设备和实验操作的苛刻要求。为工业化生产铺平了道路。0010另外,依据本发明所述合成设计路线,在各步反应过程中均未涉及反应底物的手性中心,因此目标化合物的手性中心的构型能够很好的保持,可顺利获得光学纯目标产物。避免了文献报道方法所使用的价格极为昂贵的手性试剂或手性催化剂的使用,既有效地控制了反应产物的构型,又大大降低了原料成本。0011该合成路线的特点在于避免了剧毒、易爆、强致癌化合物重氮甲烷气体的使用,大大提高了反应的安全性,反应条件温和;合成步骤较少,总收率高;在制备化合物III时,避免了价格昂贵的氯甲酸异丁基酯的使用,有效降低了生产成本;另外,在各步反应过程中均未涉及手性中心,手性中心的构型能够很好的保持,可获得光学纯产物。避免了现有方法所使用的价格极为昂贵的手性试剂或手性催化剂的使用。附图说明0012图1本发明合成路线ML叔丁醇、18ML水、18ML1MOL/L的氢氧化钠溶液、05G485MMOLL2氨基丁酸I,冷却至0℃,在此温度下一次性加入177G809MMOLBOC2O,0℃搅拌反应10MIN后,缓慢升至室温并在室温下反应5H停止搅拌,减压蒸出叔丁醇后,加入50ML乙酸乙酯,在0℃条件下以5的硫酸氢钾调PH23,乙酸乙酯萃取20ML3,合并有机相,依次用水50ML2,饱和NACL50ML洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩得无色粘稠油状物II098G,收率9951HNMRCDCL3,Δ说明书CN104086459A3/4页50924T,J72HZ,3H,1400S,9H,1702DD,J114HZ,J268HZ,2H,1847S,BR,1H,4248D,J64HZ,1H,11026S,BR,1H13CNMRCDCL3,Δ9403,25535,28170,64385,81532,155578,176806。0014、化合物III的合成在氮气保护下,向三口烧瓶中加入100ML草酰氯并冷却至0℃,在搅拌条件下将化合物II183G,900MMOL溶于草酰氯中,然后缓慢加热至回流(6367℃),在回流条件下反应1小时,然后冷却至25℃,减压蒸除过量的草酰氯后,得化合物IIIN叔丁氧羰基2氨基丁酰氯。0015、化合物IV的合成氮气保护下,将经步骤2制得的N叔丁氧羰基2氨基丁酰氯(III)溶于10ML乙腈/四氢呋喃(V乙腈V四氢呋喃11)的混合溶液,降温至0℃,在此条件下向反应体系中缓慢滴加900ML浓度为2MOL/L的三甲基硅重氮甲烷的冰溶液(1800MMOL)。滴加完毕后,使反应体系自然升温至25℃,在此条件下反应6H。然后加入5的亚硫酸钠溶液,搅拌3060MIN,分液,收集有机相,无水硫酸镁干燥,减压蒸除溶剂,经柱色谱分离乙酸乙酯/正己烷11得亮黄色固体IV176G,收率858Α271D–554ºC057,CH3CO2C2H51HNMRCDCL3,Δ0948T,J72HZ,3H,1448S,9H,1592DD,J110HZ,J224HZ,2H,18211907M,1H,4124D,J72HZ,1H,5427S,1H13CNMRCDCL3,Δ968,2571,2812,7310,8316,15524,17256HRMSFABM/E理论值C10H17N3O3M12281438,实测值2281365。0016、化合物V的合成在氮气保护下,将化合物IV15MG,0066MMOL溶于10ML甲醇,开动搅拌,加热至回流,在此条件下使用微量进样泵向反应体系中加入40MG苯甲酸银溶于40ΜL三乙胺形成的溶液,回流反应1H后,自然降至室温,过滤,以2ML甲醇冲洗滤饼,减压浓缩滤液,残余油状物用提取5ML3,合并有机相,依次用10NA2CO320ML3,水20ML3,饱和NACL20ML2洗涤,无水硫酸镁干燥,浓缩后经柱色谱分离乙酸乙酯/正己烷15得黄色油状物V151MG,收率99Α30D–15ºC120,CH3CO2C2H51HNMRCDCL3,Δ0835T,J76HZ,3H,1338S,9H,14101494M,2H,2418D,J60HZ,2H,3578S,3H,3753S,1H,48984957M,1H13CNMRCDCL3,Δ1030,2735,2813,3865,4888,5132,7880,15527,17189HRMSFABM/E理论值C11H21NO4M12321549,实测值2321593。0017、化合物VI的合成向10ML两口瓶中依次加入15MLTHF,15ML水,冷却至0℃,在此条件下加入化合物V903MG,039MMOL,LIOHH2O40MG,093MMOL,0℃反应2H后,室温反应2H,然后加入5ML稀释反应液,以1MOL/L盐酸调PH2,二氯甲烷萃取5ML3,合并有机相,依次用水20ML3,饱和NACL溶液20ML2洗涤,无水硫酸镁干燥,减压浓缩得白色固体789MG,收率931HNMRCDCL3,Δ0920T,J72HZ,3H,1421S,9H,15241610M,2H,2520D,J60HZ,2H,3769S,1H,5021D,J76HZ,1H,1997S,BR,1H13CNMRCDCL3,Δ1051,2739,2828,说明书CN104086459A4/4页63866,4880,5022,8088,15559,17675HRMSFABM/E理论值C10H19NO4M12181392,实测值2181430。说明书CN104086459A1/1页7图1说明书附图CN104086459A

  本发明属于化学合成领域,涉及手性合成光学纯的(S)-3-氨基戊酸的新方法。以L-(-)-2-氨基丁酸(I)为起始原料,在有机溶剂中以二碳酸二叔丁酯对(I)分子中的氨基进行保护制得化合物II(N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酸),然后化合物II经酰氯化反应得化合物III(N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯),将化合物(III)溶于有机溶剂,与三甲基硅重氮甲烷反应,得重氮酮化合物IV,将化合物IV在苯甲酸银的存在下于甲醇中Wolff重排反应得化合物V,最后,碱性条件下将V的甲酯水解,得目标产物。本方法安全性好,反应条件温和;合成步骤较少,总收率高;生产成本低;可获得光学纯产物。

  1.一种手性合成光学纯(S)-3-氨基戊酸的新方法,其特征在于:以天然氨基酸L-(-)-2-氨基丁酸(I)为起始原料,首先在有机溶剂中以二碳酸二叔丁酯对(I)分子中的氨基进行保护制得化合物II即N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酸;然后化合物II经酰氯化反应得到化合物III即N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯;接着将化合物III溶于有机溶剂中,使其与三甲基硅重氮甲烷反应,制得增加一个碳原子的重氮酮化合物IV;然后将化合物IV在苯甲酸银的存在下于甲醇中进行Wolff重排反应得化合物V;最后,在碱性条件下将化合物V的甲酯水解,得叔丁氧羰基保护的(S)-3-氨基戊酸。

  2.根据权利要求1所述的手性合成光学纯(S)-3-氨基戊酸的新方法,其特征在于所述将化合物III溶于有机溶剂中,有机溶剂为乙腈/四氢呋喃混合液。

  3.根据权利要求1或2所述的手性合成光学纯(S)-3-氨基戊酸的新方法,其特征在于:化合物IV的制备是将N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯以乙腈和四氢呋喃的混合液为溶剂,以三甲基硅重氮甲烷为重氮化试剂,在0℃下缓慢滴加三甲基硅重氮甲烷的溶液;滴加完毕后,使反应体系自然升温至20~25℃,在此条件下反应5~7h;然后加入5%的亚硫酸钠溶液,搅拌30~60min,分液,收集有机相,无水硫酸镁干燥,减压蒸除溶剂,经柱色谱分离得亮黄色固体(IV);N-Boc-2-氨基丁酰氯与三甲基硅重氮甲烷的摩尔比为1:2.0~5.0;乙腈与四氢呋喃的体积比为1:1。

  4.根据权利要求1所述的手性合成光学纯(S)-3-氨基戊酸的新方法,其特征在于所述化合物II经酰氯化反应得到化合物III为将化合物II即N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酸在搅拌条件下溶于0℃的草酰氯中,然后缓慢加热至回流63-67℃,在回流条件下反应0.5-1.5小时,冷却至20-25℃,减压蒸除溶剂得化合物III即N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯。

  本发明属于化学合成领域,涉及一种广泛应用于医药领域的关键药物中间体的合成方法,具体地说是一种(S)-3-氨基戊酸的手性合成方法。

  beta-氨基酸是一类有重要用途的化合物。许多有显著生理活性的化合物包含beta-氨基酸的结构单元,如著名的抗癌药紫杉醇的13位侧链即为1个beta-氨基酸片断。药物构效关系研究表明该beta-氨基酸片断是其良好生物活性所必需的。许多beta-氨基酸本身也具有重要的生物活性,如(S)-2-苯基-3-氨基丙酸乙酯具有兴奋中枢神经的活性。beta-氨基酸也常被引入到多肽类药物中用以增强其体内稳定性,提高其抗酶解的能力。然而,与alpha-氨基酸相比,beta-氨基酸在自然界存在较少,因此人工合成beta-氨基酸就成为人们关注的热点。合成光学纯beta-氨基酸的一般方法有:(1)天然手性化合物的衍生化,即以光学纯的alpha-氨基酸为起始原料,经过Arndt-Eistert反应可得增加1个碳原子的同系beta-氨基酸;(2)应用手性辅基控制的不对称合成;(3)应用手性催化剂进行的不对称催化;(4)酶促拆分。

  目前文献报道的合成该中间体的方法主要有:①王晓季于2004年公开的题为天然环酯肽Obyanamide的全合成的博士论文;②王晓季等人于2007年发表在有机化学,2007,27,p1007-1012上题为天然环酯肽Obyanamide的全合成的研究论文等。这些方法的共同点是:在构建重氮酮化合物IV时,使用剧毒、易爆、强致癌化合物重氮甲烷气体作为反应原料,对反应设备和实验操作要求极为苛刻,具有极大的安全隐患,难以实现工业化生产。

  本发明提供的合成方法旨在改进手性合成光学纯的(S)-3-氨基戊酸的合成方法与生产工艺,消除安全隐患,降低设备投入成本,简化操作工艺,避免价格昂贵的氯甲酸异丁基酯的使用,降低原料投入成本,同时丰富有机合成方法学。

  以天然氨基酸化合物IL-(-)-2-氨基丁酸为起始原料,首先在有机溶剂中以二碳酸二叔丁酯对化合物IL-(-)-2-氨基丁酸分子中的氨基进行保护制得化合物II(N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酸),然后化合物II经酰氯化反应得到化合物III(N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯),接着将化合物(III)溶于有机溶剂中,使其与三甲基硅重氮甲烷反应,制得增加一个碳原子的重氮酮化合物IV,IV在苯甲酸银的存在下于甲醇溶液中进行Wolff重排反应得化合物V,最后,在碱性条件下对化合物V进行甲酯水解反应,制得叔丁氧羰基保护的(S)-3-氨基戊酸(beta-氨基酸)。

  所述化合物II经酰氯化反应得到化合物III为将化合物II即N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酸在搅拌条件下溶于0℃的草酰氯中,然后缓慢加热至回流63-67℃,在回流条件下反应0.5-1.5小时,冷却至20-25℃,减压蒸除溶剂得化合物III即N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯。本方案通过将化合物II(N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酸)溶于草酰氯中,加热至回流的方法,顺利完成了对化合物III(N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯)的合成。避免了现有方法所使用的价格昂贵的氯甲酸异丁基酯的使用,有效降低了原料成本。

  化合物IV的制备是将N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯以乙腈和四氢呋喃的混合液为溶剂,以三甲基硅重氮甲烷为重氮化试剂,在0℃下缓慢滴加三甲基硅重氮甲烷的溶液;滴加完毕后,使反应体系自然升温至20~25℃,在此条件下反应5~7h。然后加入5%的亚硫酸钠溶液,搅拌30~60min,分液,收集有机相,无水硫酸镁干燥,减压蒸除溶剂,经柱色谱分离得亮黄色固体(IV);N-Boc-2-氨基丁酰氯与三甲基硅重氮甲烷的摩尔比为1:2.0~5.0;乙腈与四氢呋喃的体积比为1:1。本方案在制备化合物IV时,首先将化合物III溶解于乙腈和四氢呋喃体积比为1:1的混合溶液中,在0℃时缓慢滴加三甲基硅重氮甲烷的冰溶液,然后在20-25℃条件下反应5-7小时,经萃取、干燥、浓缩、分离,制得化合物III。完全避免了现有方法中所用到的剧毒、易爆、强致癌化合物重氮甲烷气体。消除了文献方法的安全隐患,大大降低了对反应设备和实验操作的苛刻要求。为工业化生产铺平了道路。

  另外,依据本发明所述合成设计路线,在各步反应过程中均未涉及反应底物的手性中心,因此目标化合物的手性中心的构型能够很好的保持,可顺利获得光学纯目标产物。避免了文献报道方法所使用的价格极为昂贵的手性试剂或手性催化剂的使用,既有效地控制了反应产物的构型,又大大降低了原料成本。

  该合成路线的特点在于:避免了剧毒、易爆、强致癌化合物重氮甲烷气体的使用,大大提高了反应的安全性,反应条件温和;合成步骤较少,总收率高;在制备化合物III时,避免了价格昂贵的氯甲酸异丁基酯的使用,有效降低了生产成本;另外,在各步反应过程中均未涉及手性中心,手性中心的构型能够很好的保持,可获得光学纯产物。避免了现有方法所使用的价格极为昂贵的手性试剂或手性催化剂的使用。

  在氮气保护下,向三口烧瓶中加入10.0mL草酰氯并冷却至0℃,在搅拌条件下将化合物(II)(1.83g,9.00mmoL)溶于草酰氯中,然后缓慢加热至回流(63-67℃),在回流条件下反应1小时,然后冷却至25℃,减压蒸除过量的草酰氯后,得化合物III(N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯)。

  亲,很抱歉,此页已超出免费预览范围啦!您可以免费下载此资源,请下载查看!

Copyright © 2002-2011 DEDECMS. 织梦科技 版权所有 Power by DedeCms